Os físicos Leonard Hofstadter (Johnny Galecki) e Sheldon Cooper (Jim Parsons) veem suas vidas mudarem quando uma jovem moça chamada Penny (Kaley Cuoco), se muda para o mesmo andar do apartamento em que eles moram. Leonard começa a ter uma pequena queda por Penny, enquanto ela tem que suportar os seus amigos: Sheldon Cooper, uma pessoa que tem uma excessiva neurose e perfeccionismo; Howard Wolowitz (Simon Helberg), um nerd don juan; e Rajesh (Kunal Nayyar), que não fala com mulheres ou homens afeminados por ser tímido.
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